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多国热切期盼中国！******

　　文/刘文文

　　近期，随着中国有序恢复公民出境旅游，出境旅游迎来了久违的“春天”。在多家航司加密部署国际及地区航线的同时，多国也翘首以待，热切期盼中国游客“回归”全球旅游市场。

　　多家航司加密部署国际及地区航线

　　近期，各国内外航空公司积极筹备复航工作，多家航司表示将陆续恢复多条国际及地区航线。

　　北京大兴机场1月17日将正式恢复国际及地区客运航线。自2020年3月14日起，大兴机场国际航班全部转至首都机场运行，至此大兴机场“暂停”了近三年的国际客运航班即将按下“重启键”。

　　中国南方航空华北营销中心副总经理郑越对中新社国是直通车表示，1月17日起，中国南方航空将恢复北京大兴-香港客运航线。目前，南航正积极推动北京大兴至首尔金浦、首尔仁川航线的复航。在国际长航线方面，正在积极推进北京大兴-阿姆斯特丹、伊斯坦布尔航线复航事宜，以上复航航班有望在2023年夏秋航季开始恢复执行。

　　喜马拉雅航空是第一家在大兴机场复航的境外航司。喜马拉雅航空公司中国区国家经理、首席代表安永胜对记者透露，本次复航是2020年停飞后，中国和尼泊尔两国首都之间直飞航班重新恢复。这条航线是北京加德满都两地最快速、最便捷的通道，是中国北方地区直达尼泊尔的空中快线。

　　“加德满都和北京之间开通直飞之后，我们将快速复航更多城市的航班，为中国游客去尼泊尔旅游提供省时省力的直飞体验，极大便利两国之间的文化交流和经贸往来。”安永胜说。

　　此外，近期东航的国际航线也将迎来新一批恢复及加密。1月23日起，东航将新增上海浦东-墨尔本航班，达到每周3班；1月期间，上海浦东-布达佩斯、上海浦东-奥克兰、上海-悉尼等航班将分别加密至每周3班。整个1月，东航每周客运国际航线计划增至48条、184班。

　　吉祥航空1月18日恢复每天1班上海浦东-泰国普吉、泰国清迈。1月22日起恢复每日1班南京-泰国普吉航班。该条航线不仅为南京地区唯一的普吉岛方向定期客运航班，同时也使得吉祥航空泰国方向航线在春运期间达到每天3班。

　　多国热切期盼中国游客“回归”

　　中国一直是全球最主要的出境旅游消费国之一，在中国重启出境游的同时，多国也热切期盼中国游客的到来。

　　1月9日，泰国副总理兼卫生部长阿努廷、泰国交通部长奇乔布以及旅游和体育部部长皮帕一同到机场接机，欢迎新冠“乙类乙管”后首批前往泰国的中国旅客。

　　泰国民航局透露，今年第一季度，将有约338个来自中国的航班将飞抵素万那普机场，其中1月份将有98个航班，2月份将有144个航班，3月份将有96个航班。泰国旅游局表示，中国游客回流将进一步提振泰旅游业，预计今年第一季度赴泰中国游客将达到30万人次，全年接待中国游客将达到500万人次。

　　柬埔寨首相洪森也表示欢迎和期待中国游客来访。他称，柬埔寨对于中国而言一直是一个“有吸引力的旅游目的地”。今年柬埔寨有望接待200万人次的中国游客，这将带动柬埔寨经济快速恢复。

　　马来西亚方面日前预计，2023年将接待中国游客150万至200万人次。新加坡相关业者则估计，中国游客的回流将会给新加坡全年带来额外的20亿新加坡元的收入。

　　除上述国家外，还有一些对中国游客发出了“隔空”在线邀约，包括法国大使馆以及泰国、加拿大、澳大利亚、新西兰、丹麦等国家的旅游局纷纷发帖，欢迎中国游客到访。

　　强劲拉动全球旅游业复苏

　　“中国重新开放国际旅行是全球旅游业复苏进程中的一件大事，将为相关国家旅游经济的全面复苏注入强劲动力。”同程研究院首席研究员程超功对中新社国是直通车说。

　　程超功分析指出，中国旅游业的规模位居全球第二，是多个国家入境旅游的重要客源国，受国内疫情形势影响，2022年中国的国际航班客运量一直处于非正常状态，月客运量仅相当于2019年同期的不到5%。

　　近日发布的《中国出境旅游发展年度报告(2022-2023)》指出，当前中国游客出境旅游意愿变化明显，游客信心正在恢复，有信心前往更远的目的地。

　　“在一定程度上，中国游客的回归是全球旅游业全面复苏的‘最后一块拼图’，也是极其重要的‘引擎’。”程超功说。

　　他进一步指出：“尤其对于东南亚国家的经济复苏而言，中国游客回归是极其重要的推动力。例如，疫情前旅游业占泰国GDP总额的15%左右，而中国游客约占泰国入境游客的三分之一，中国游客的回归将极大拉动泰国经济的复苏。”

　　中国游客的“回归”无疑将给全球旅游业复苏注入一剂“强心针”。郑越表示，“随着更多国际航线复航，有望带动包括国际贸易、中外文化交流在内的国际往来全面恢复，为全球经济发展、旅游复苏注入活力。”

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）