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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

当“丝路明珠”遇到上合，读懂习近平所说的历史启迪******

　　(近观中国)当“丝路明珠”遇到上合，读懂习近平所说的历史启迪

　　中新社北京9月17日电 (记者 梁晓辉)“古丝绸之路为亚欧大陆商品物产大流通、科学技术大传播、思想观念大碰撞、多元文化大交融作出巨大贡献，也为上海合作组织国家实现和平与发展提供了历史启迪。”在上合组织撒马尔罕峰会上，中国国家主席习近平如是说。

　　当地时间15日至16日，上海合作组织成员国元首理事会第二十二次会议在乌兹别克斯坦的古丝路名城撒马尔罕举行。于撒马尔罕观上合组织发展，延绵千年的“丝路精神”与不断发展的“上海精神”在此交汇。

　　“文明的十字路口”“地球的不老容颜”“举世闻名的丝路明珠”……当千年古城开启“上合时间”，撒马尔罕如何以其悠久的历史照鉴未来，带给世人思考。

　　历史上，撒马尔罕因古丝绸之路而兴，如今成长为丝绸之路经济带上的重要城市，映照了以和平合作、开放包容、互学互鉴、互利共赢为内涵的“丝路精神”。

　　而现实中，上合组织因互信、互利、平等、协商、尊重多样文明、谋求共同发展的“上海精神”，走出一条新型区域组织的合作与发展道路，不断展示出生命力。

　　“‘上海精神’与‘丝路精神’是相通且一脉相承的。”中国上合组织研究中心秘书长邓浩认为，二者都抓住了人类文明发展的大势，主张平等、交流、合作、共赢，“站在了人类历史正确的一边”。

　　上合组织成立于2001年，以协调解决成员国棘手的安全问题为出发点，一路延伸至经济、文化等多领域合作，职能不断扩大的同时，成员也由最初的6国增至8国。

　　起初，上合组织并不被看好甚至被误读、唱衰，然而走过20多年，上合大家庭“朋友圈”不断扩大，向心力和吸引力不断上升，一路发展成为当今世界幅员最广、人口最多的综合性区域组织。

　　回顾上合组织20多年的发展历史，习近平在撒马尔罕峰会讲话中总结其“成功密码”：坚持政治互信，坚持互利合作，坚持平等相待，坚持开放包容，坚持公平正义。在题为《把握时代潮流 加强团结合作 共创美好未来》的讲话中，他还指出，这5点经验充分体现了互信、互利、平等、协商、尊重多样文明、谋求共同发展的“上海精神”。

　　“上海精神”是上合组织的理念基础和行动指南。邓浩认为，上合组织成功的根本，在于这一理念具有先进性。

　　邓浩说，“上海精神”超越了当下一些西方国家长期奉行的“冷战思维”“霸权思维”，建立了一种新型的合作模式，主张合作、包容、开放。这其实是广大发展中国家的共同诉求，也是世界上大多数国家的诉求。因此，一直有新的国家想加入到上合组织中来。

　　德不孤，必有邻。在撒马尔罕峰会上，上合组织成员国领导人签署了关于伊朗加入上合组织义务的备忘录，启动接收白俄罗斯为成员国的程序，以及批准、同意埃及等8国为新的对话伙伴。在组织内体现为向心力的“上海精神”，已在世界上展现出十足吸引力。

　　“过去我们践行‘上海精神’取得巨大成功，未来我们还要秉持‘上海精神’一路前行。”习近平展望上合组织未来发展时说。

　　历史照鉴现实，更启迪未来。于撒马尔罕观上合组织发展，习近平进一步倡议“推动构建更加紧密的上海合作组织命运共同体”，并提出上合组织下一步发展的中方主张：加大相互支持，拓展安全合作，深化务实合作，加强人文交流，坚持多边主义。

　　落实全球安全倡议、推动全球发展倡议在本地区落地生根、继续加强共建“一带一路”倡议同各国发展战略和地区合作倡议对接……习近平所提重点方面，被认为既着眼于当下世界安全所需，又兼顾发展长远之道，也被写入峰会发表的撒马尔罕宣言中。

　　安全与发展向来是一枚硬币的两面，对百年变局之中的欧亚地区更是如此。当下，该地区安全环境和发展条件遭遇近30年来前所未有的挑战，而构建上合组织命运共同体所锚定的，正是成员国最迫切关心的问题。

　　上合组织秘书长张明在谈及地区安全问题时认为，未来上合组织可从习近平主席提出的全球安全倡议中汲取更大能量，将上合组织地区打造成和谐、安宁、稳定、可持续发展的示范空间。

　　而对于发展问题，吉尔吉斯斯坦卡巴尔通讯社前社长、政治分析师库班透过媒体表示，习近平主席提出的共建“一带一路”倡议，拉近各国间的距离，促进共同发展。上合组织国家深知，共建“一带一路”是各国坚定相互支持、扩大各领域合作的重要途径。

　　“新形势下，上合组织对于成员国和地区发展具有更加重要的作用。”中国俄罗斯东欧中亚学会会长李永全指出未来构建上合组织命运共同体的优势所在：“上海精神”正受到越来越多国家的认可和赞赏，上合组织务实合作日益具有生命力，上合组织所覆盖的区域是最佳合作对象。

　　他认为，构建上合组织命运共同体是“上海精神”的延续，赋予“上海精神”新的时代内涵。“中国也再次用实际行动表达对推动上合组织发展的诚意。”

　　于千年古城撒马尔罕观上合组织发展，“丝路精神”、“上海精神”、构建上合组织命运共同体一脉相承，历史正启迪当下，照鉴未来。(完)

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）